Hollywood, la nuit, une jeune femme, Rita est victime d'un accident de voiture sur la célèbre avenue de Mulholland Drive. Elle se réveille amnésique et blessée. Après avoir erré plusieurs heures à Los Angeles, elle se réfugie dans une maison inhabitée et s'endort. Seulement le lendemain, Betty Elms, une jeune actrice en devenir qui vient de quitter sa province natale, s'installe dans l'appartement.

Les deux jeunes femmes font connaissance et se lient rapidement d'amitié. Après avoir découvert que le seul et unique bagage de Rita se compose d'un sac plein de billets, Betty décide d'aider Rita à retrouve la mémoire et son identité.